Desplegar menú lateral
11/03/2024

Mètode innovador per a la creació de nous prions infecciosos: Avançant en la lluita contra les malalties neurodegeneratives

Les malalties priòniques, com la malaltia de Creutzfeldt-Jakob o l’Insomni Familiar Fatal en humans, i la malaltia de les vaques boges en animals, sorgeixen d’una misteriosa transformació de les proteïnes priòniques cel·lulars.

El nou mètode, publicat en la prestigiosa revista Nature Communications, millorarà la comprensió dels mecanismes subjacents de les malalties priòniques, com la malaltia de Creutzfeldt-Jakob o l’Insomni Familiar Fatal en humans, malalties devastadores i actualment incurables.

Un estudi internacional col·laboratiu, liderat per investigadors de CIC bioGUNE – membre de BRTA – i CIBERINFEC, amb participació de l’IRTA-CReSA, ha aconseguit una fita crucial en la lluita contra les malalties priòniques en desenvolupar una tecnologia revolucionària que permet la generació espontània de centenars de nous prions infecciosos. El nou mètode, publicat en la revista científica Nature Communications, millora la comprensió dels mecanismes subjacents de les malalties priòniques, com la malaltia de Creutzfeldt-Jakob o l’Insomni Familiar Fatal en humans, malalties devastadores i en l’actualitat incurables.


Les malalties priòniques, com la malaltia de Creutzfeldt-Jakob o l’Insomni Familiar Fatal en humans, i la malaltia de les vaques boges en animals, resulten de la conversió aberrant de la proteïna priònica cel·lular (PrPC) en la seva forma patogènica (PrPSc o prió). No obstant això, els detalls precisos d’aquest procés de conversió continuen sent en gran manera desconeguts, limitant la nostra capacitat per a predir futurs brots o possibles esdeveniments de transmissió entre espècies.

El mètode recentment desenvolupat, denominat “Amplificació per Agitació del Malplegament de Proteïnes (PMSA)”, permet la generació consistent i eficient de prions de novo en un tub d’assaig. Els investigadors van aplicar aquest mètode per a estudiar més de 380 proteïnes priòniques de diversos mamífers, la qual cosa els va permetre classificar-les segons la seva propensió a adquirir la forma patogènica i la seva variabilitat estructural.

Aquest avanç representa una millora significativa sobre tècniques anteriors, que mostraven una major variabilitat i només s’aplicaven a proteïnes d’algunes espècies de laboratori. La publicació, a més de proporcionar valuoses idees sobre els factors que determinen la infectivitat priònica, demostra la capacitat del mètode per a generar prions a partir d’una àmplia varietat d’espècies de mamífers. En inocular aquests prions en models animals altament susceptibles, els investigadors han confirmat la seva naturalesa infecciosa, validant l’autenticitat dels prions generats in vitro i la seva utilitat com a models de malalties.

L’estudi ofereix una eina valuosa per a futures recerques i aplicacions clíniques mitjançant la creació d’una base de dades integral de variants de proteïnes priòniques, anomenada “PrPdex“. Aquesta base de dades mostra la capacitat de cadascuna d’aquestes proteïnes per a transformar-se en un prió infecciós, juntament amb informació detallada sobre les seves característiques biofísiques.

Exemple d’una fitxa del web PrPdex, en aquest cas de l’espècie bovina

Això ajudarà la comunitat científica a accelerar el desenvolupament de noves tècniques de diagnòstic i teràpies dirigides a aquestes malalties. Per tant, donada la seva capacitat per a desbloquejar nous coneixements sobre les malalties priòniques i el seu impacte en la salut humana i animal, aquest estudi representa un pas significatiu en la lluita contra aquestes devastadores malalties neurodegeneratives.

L’aportació de l’IRTA-CReSA a aquest treball ha estat la de demostrar, mitjançant bioassaigs en models de ratolí, que efectivament uns quants d’aquests prions generats en tubs d’assaig es comporten com a agents infecciosos, és a dir poden infectar i fer emmalaltir d’una malaltia priònica a éssers vius, com els ratolins. Enric Vidal, investigador principal de la línia de recerca de Prions del programa de Sanitat animal de l’IRTA afirma que “Aquesta comprovació és clau per poder extrapolar els resultats in vitro de la resta d’espècies i el podem fer gràcies a disposar d’un animalari dins de la unitat d’alta contenció biològica de nivell 3 (node de la ICTS RLASB)”. [EV1] També estem estudiant la seva transmissibilitat a les persones mitjançant ratolins transgènics humanitzats”, afegeix.

En aquest estudi han participat investigadors del CIC bioGUNE, en col·laboració amb investigadors de NEIKER, IRTA-CReSA, IIS Bioaraba, i la Universitat Estatal de Colorado. Aquest avanç contribuirà a una millor comprensió dels mecanismes subjacents de les malalties priòniques, tenint possiblement implicacions significatives per al futur diagnòstic i tractament d’aquestes malalties neurodegeneratives.

Aquest estudi s’ha realitzat en el marc del projecte ZOOPRION finançat parcialment per el Ministeri de Ciència i Innovació (PID2021-122201OB-C21/C22).

Referència: Hasier Eraña, Cristina Sampedro-Torres-Quevedo, Jorge M. Toll, Carlos M. Díaz-Domínguez, Francesca Peccati, Maitena Sant-Joan-Ansoleaga, Enric Vidal, Nuno Gonçalves-Anjo, Miguel A. Pérez-Castro, Ezequiel González-Miranda, Patricia Piñeiro, Leire Fernández-Veiga, Josu Galarza-Ahumada, Eva Fernández-Muñoz, Guiomar Perez de Nanclares, Glenn Telling, Mariví Geijo, Gonzalo Jiménez-Osés and Joaquín Castella.

A Protein Misfolding Shaking Amplification-*based method for the spontaneous generation of hundreds of bona fide prions. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-024-46360-2.